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研究紹介                    ■心臓のイオンチャネル制御機構の解明による、不整脈等の循環器疾患に対するの新規治療の開発■         　一般に不整脈は、遺伝的要因（イオンチャネル遺伝子の変異など）と後天的な要因が複雑に絡み合って生じると考えられています。心臓に持続的なストレスがかかると、活動電位（AP）の生成や伝播に関わるイオン輸送系の発現量や機能の変化が生じることが報告されています（電気的リモデリング）。この電気的リモデリングが、異常自動能や異常な興奮（EAD、DAD)の発生や、興奮伝導の障害などによるリエントリー形成の重要な原因となります。 　私たちは不整脈発生の分子メカニズムを明らかにするために、心臓のイオンチャネルなどの機能を電気生理学的手法や光学マッピング等の技術を用いて評価しています。更に、得られた実験データを適切な数理モデルに基づいたシミュレーションによって再現し、臨床電気生理データ（心電図等）と整合性のある、臨床的有用性の高いシミュレーションシステムの確立を目指しています。 　イオンチャネルなどの制御機構を明らかにすることにより、命を脅かす様々な不整脈の発生機序を解明し、新たなより有用な治療法の確立に繋げていきたいと考えています。                              ■循環系におけるcGMP依存性キナーゼ（Gキナーゼ）情報伝達系が果たす役割の解明■         　セカンドメッセンジャーであるcGMPとその効果器であるGキナーゼを中心とする情報伝達系は、血管の弛緩に重要な役割を果たしている経路です。Gキナーゼは、3種類のサブタイプが知られており、そのうちIα型とIβ型Gキナーゼは、N末100アミノ酸程度のみが異なるスプライスバリアントで、いずれも血管平滑筋細胞に発現していることが分かっています。しかし、血管平滑筋において、Gキナーゼの下流シグナルを仲介する蛋白質やその機能については、多くがまだ明らかになっていません。またIα型とIβ型Gキナーゼそれぞれが果たす役割の違いについても、ほとんど明らかになっていません。私達の研究室ではI型Gキナーゼの相互作用蛋白質として、陽イオンチャネルであるTRPC6を同定しました。現在はさらに以下の点について、遺伝子工学的手法、分子生物学的手法を用いて検討しています。 1. Iα型、Iβ型GキナーゼとTRPC6との間の構造機能相関の解明 2. 血管平滑筋細胞における、Iα型、Iβ型Gキナーゼの新たな標的蛋白質の同定とその機能解析                              ■電磁波効果 (Electromagnetic field effects) ■         　私達は、日常環境において様々な電磁波に曝されて暮らしています。そうした電磁波の中には身体に影響のあるもの、または有益なものが存在するかもしれません。 　私達は、電磁波の生体への効果について、様々な電磁波を細胞や組織等へ照射する実験を行い、trial and errorの結果、短時間の照射で神経細胞や癌細胞にapoptosis（細胞の自殺）を引き起こす、非常に微弱ではありますが極めて影響力の高い電磁波の存在を確認しました。現在、電磁波をフーリエ変換し、どのような電磁波成分が細胞に影響しているのか、そしてどのようなメカニズムでapoptosisを引き起こしているのか解明中です。 　今後、細胞や生体組織に対する電磁波の効果についての新しい知見や電磁波の有効利用について明らかにしていく予定です。                              ■音響化学療法 (Sonodynamic chemotherapy)■         　超音波の作用には、cavitationに関連した活性酸素の効果が確認されていますが、未だ詳細が解明されているわけではありません。私達は超音波の細胞や生体内組織への作用メカニズムについて研究しています。癌親和性のある光感受性物質 (Photofrin、Rezaphyrin、etc.) を癌細胞へ特異的に結合させた後に、外部より超音波を照射することで、光感受性物質を励起させて癌細胞を殺細胞する、新しい癌の治療方法を開発中です。 　細胞実験では、成人T細胞白血病や急性骨髄性白血病やその他の固形癌において殺細胞効果を確認しています。また動物実験でも同様に、広範囲の腫瘍組織への治療手段としての有用性を確認しています。 　これらの基礎実験を基に、癌に対するより効果的な治療方法としての実用化を目指した研究を行っています。           top                     ■  Hiraishi K, Kurahara LH, Ishikawa K, Go T, Yokota N, Hu Y, Fujita T, Inoue R, Hirano K: Potential of the TRPM7 channel as a novel therapeutic target for pulmonary arterial hypertension. J Smooth Muscle Res 2022, 58: 50-62. ■  Hu Y, Li Q, Shen Y, Fujita T, Zhu X, Inoue R: Theoretical Investigation of the Mechanism by which A Gain-of-Function Mutation of the TRPM4 Channel Causes Conduction Block. International journal of molecular sciences 2021, 22. ■  Hu Y, Li Q, Kurahara LH, Shioi N, Hiraishi K, Fujita T, Zhu X, Inoue R: An Arrhythmic Mutation E7K Facilitates TRPM4 Channel Activation via Enhanced PIP(2) Interaction. Cells 2021, 10. ■  Hu Y, Kaschitza DR, Essers M, Arullampalam P, Fujita T, Abriel H, Inoue R: Pathological activation of CaMKII induces arrhythmogenicity through TRPM4 overactivation. Pflugers Archiv : European journal of physiology 2021. ■  Prajapati R, Fujita T, Suita K, Nakamura T, Cai W, Hidaka Y, Umemura M, Yokoyama U, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y: Usefulness of Exchanged Protein Directly Activated by cAMP (Epac)1-Inhibiting Therapy for Prevention of Atrial and Ventricular Arrhythmias in Mice. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society 2019, 83:295-303. ■  Cai W, Fujita T, Hidaka Y, Jin H, Suita K, Shigeta M, Kiyonari H, Umemura M, Yokoyama U, Sadoshima J, Ishikawa Y: Translationally controlled tumor protein (TCTP) plays a pivotal role in cardiomyocyte survival through a Bnip3-dependent mechanism. Cell death & disease 2019, 10:549 ■   Takahashi K, Umebayashi C, Numata T, Honda A, Ichikawa J, Hu Y, Yamaura K, Inoue R: TRPM7-mediated spontaneous Ca(2+) entry regulates the proliferation and differentiation of human leukemia cell line K562. Physiological reports 2018, 6:e13796. ■  Suita K, Fujita T, Cai W, Hidaka Y, Jin H, Prajapati R, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Knollmann BC, Okumura S, Ishikawa Y: Vidarabine, an anti-herpesvirus agent, prevents catecholamine-induced arrhythmias without adverse effect on heart function in mice. Pflugers Archiv : European journal of physiology 2018, 470:923-35. ■   Jin H, Fujita T, Jin M, Kurotani R, Namekata I, Hamaguchi S, Hidaka Y, Cai W, Suita K, Ohnuki Y, Mototani Y, Shiozawa K, Prajapati R, Liang C, Umemura M, Yokoyama U, Sato M, Tanaka H, Okumura S, Ishikawa Y: Cardiac overexpression of Epac1 in transgenic mice rescues lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction and inhibits Jak-STAT pathway. Journal of molecular and cellular cardiology 2017, 108:170-80. ■  Hu Y, Duan Y, Takeuchi A, Hai-Kurahara L, Ichikawa J, Hiraishi K, Numata T, Ohara H, Iribe G, Nakaya M, Mori MX, Matsuoka S, Ma G, Inoue R: Uncovering the arrhythmogenic potential of TRPM4 activation in atrial-derived HL-1 cells using novel recording and numerical approaches. Cardiovascular research 2017, 113:1243-55. ■  Fujita T, Umemura M, Yokoyama U, Okumura S, Ishikawa Y: The role of Epac in the heart. Cellular and molecular life sciences : CMLS 2017, 74:591-606. ■  Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, Jin H, Ohnuki Y, Tsuneoka Y, Kurotani R, Suita K, Kawakami Y, Hamaguchi S, Abe T, Kiyonari H, Tsunematsu T, Bai Y, Suzuki S, Hidaka Y, Umemura M, Ichikawa Y, Yokoyama U, Sato M, Ishikawa F, Izumi-Nakaseko H, Adachi-Akahane S, Tanaka H, Ishikawa Y: Epac1-dependent phospholamban phosphorylation mediates the cardiac response to stresses. The Journal of clinical investigation 2014, 124:2785-801. ■  Kawarabayashi Y, Hai L, Honda A, Horiuchi S, Tsujioka H, Ichikawa J, Inoue R: Critical role of TRPC1-mediated Ca(2)(+) entry in decidualization of human endometrial stromal cells. Molecular endocrinology (Baltimore, Md) 2012, 26:846-58. ■  Hai L, Kawarabayashi Y, Imai Y, Honda A, Inoue R: Counteracting effect of TRPC1-associated Ca2+ influx on TNF-alpha-induced COX-2-dependent prostaglandin E2 production in human colonic myofibroblasts. 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Cancer letters 2000, 149:189-94 ■  Tachibana K, Uchida T, Ogawa K, Yamashita N, Tamura K: Induction of cell-membrane porosity by ultrasound. Lancet (London, England) 1999, 353:1409. ■  Uchida T, Tachibana K, Hisano S, Morioka E: Elimination of adult T cell leukemia cells by ultrasound in the presence of porfimer sodium. Anti-cancer drugs 1997, 8:329-35. ■  Tachibana K, Uchida T, Hisano S, Morioka E: Eliminating adult T-cell leukaemia cells with ultrasound. Lancet (London, England) 1997, 349:325.        top